Nhận thẻ đỏ ngay trận ra mắt. Lionel Messi bị đuổi chỉ sau chưa đầy một phút được thay vào sân ở lần ra mắt đội tuyển quốc gia. Đó là trận giao hữu với Hungary vào tháng 8/2005.
Lập kỷ lục và nhìn đội nhà bị loại khỏi World Cup 2006. Ở lần đầu tham dự ngày hội bóng đá lớn nhất hành tinh, Messi trở thành cầu thủ trẻ nhất trong lịch sử đội tuyển Argentina thi đấu ở sân chơi này khi ra sân ở trận gặp Serbia & Montenegro lúc 18 tuổi và 357 ngày. Bàn thắng ngay ở trận ra mắt, ấn định chiến thắng 6-0 cho Argentina cũng đưa anh trở thành cây làm bàn trẻ nhất trong lịch sử đội tuyển. Tuy nhiên, Messi không ra sân ở trận tứ kết với Đức và chứng kiến đội nhà bị loại trong loạt đá luân lưu.
Thua Brazil 0-3 ở chung kết Copa America 2007. Messi, khi ấy đã là một cầu thủ danh tiếng, lọt vào đội hình chính của HLV Coco Basile tại giải đấu ở Venezuela. Argentina thi đấu rất thuyết phục năm đó, liên tục thắng đậm trên đường vào chung kết. Tuy nhiên, ở trận đấu cuối cùng, họ bất ngờ thua Brazil 0-3 khi thiếu vắng nhiều trụ cột. Messi đá trọn 90 phút nhưng không thể làm thay đổi cục diện. Anh được trao giải Cầu thủ trẻ hay nhất giải, nhưng ở đội tuyển Argentina lúc bấy giờ, Juan Roman Riquelme mới là ngôi sao số một.
Tịt ngòi và về nước cùng Maradona sau trận tứ kết World Cup 2010. Messi ra sân trong cả năm trận đấu của Argentina tại giải đấu ở Nam Phi nhưng không ghi nổi một bàn, hình ảnh biểu trưng cho 10 năm khoác trên mình chiếc áo sọc trắng xanh của anh. Ở trận cuối vòng bảng gặp Hy Lạp, Messi từ chối nghỉ ngơi và lần đầu mang băng đội trưởng ra sân. Tuy nhiên, quyết tâm này cũng chỉ giúp anh có một pha kiến tạo ở bàn ấn định tỷ số 2-0. Tại tứ kết, Argentina thua Đức 0-4 và bị loại.
Bị Uruguay loại ở tứ kết Copa 2011 ngay trên sân nhà. Messi tiếp tục trải qua cơn khát bàn thắng kéo dài từ tháng 3/2009 ở đội tuyển quốc gia tại giải đấu này, dù anh ghi đến 53 bàn cho Barcelona trong mùa giải 2010-2011. HLV Sergio Batista công khai ý định xây dựng lối chơi quanh Messi, nhưng chiến thuật của ông không thành công vì Messi và Carlos Tevez thường xuyên giẫm chân nhau. Điều này dẫn đến hai trận hòa đầu tiên với Bolivia và Colombia ở vòng bảng.
Tevez là cầu thủ rất được yêu quý tại Argentina. Do đó, Messi bị các CĐV nhà la ó. Khi Batista cất Tevez lên ghế dự bị, Messi bắt đầu tỏa sáng với những pha kiến tạo nhưng anh vẫn chưa thể ghi bàn. Sau khi hòa 1-1 với Uruguay ở tứ kết, Messi và các đồng đội gục ngã ở loạt luân lưu, và Tevez là người duy nhất sút hỏng. Uruguay sau đó lên ngôi vô địch.
Lần thứ ba liên tiếp bị người Đức đánh bại, ở World Cup 2014. Messi tiếp tục chuỗi ngày buồn ở kỳ World Cup thứ ba anh tham dự. Sau một mùa giải vật lộn với chấn thương ở Barca, phong độ của anh bị hoài nghi. Tuy nhiên, Messi nhanh chóng chứng tỏ vị thế của ngôi sao số một giải đấu.
Ở trận ra quân thắng Bosnia & Herzegovina 2-1, anh kiến tạo một bàn và ghi một bàn. Trận thứ hai gặp Iran, Messi ghi bàn duy nhất ở phút bù giờ giúp Argentina giành vé đi tiếp. Trận cuối gặp Nigeria, Messi lập cú đúp giúp đội nhà thắng 3-2. Vào vòng 1/8, Messi kiến tạo bàn thắng ở phút bù giờ giúp Argentina đánh bại Thụy Sĩ. Anh khởi đầu pha bóng dẫn đến bàn thắng duy nhất giúp đội nhà đánh bại Bỉ 1-0 ở tứ kết. Argentina thắng Hà Lan trên chấm luân lưu để vào chung kết gặp Đức.
Hình ảnh Messi trong trận đấu đó làm gợi nhớ lại hình ảnh của Maradona trong trận chung kết World Cup 1990. Cầu thủ hay nhất thế giới đấu với đội bóng hay nhất thế giới khi đó và Messi đã không thể thắng. Mario Gotze ghi bàn duy nhất ở phút 113 mang về chiến thắng 1-0 cho Đức.
Thua Chile trong loạt đá luân lưu ở chung kết Copa America 2015. Bước vào trận chung kết Copa thứ hai trong sự nghiệp, Messi vấp phải lối chơi "chặt chém" của đội chủ nhà Chile. Hòa 0-0 sau 120 phút thi đấu, hai đội bước vào loạt đá luân lưu và chỉ duy nhất Messi thực hiện thành công trong ba lượt đá của Argentina. Gonzalo Higuain và Ever Banega đều thất bại. Trong khi đó, Chile đá thành công cả bốn lượt và giành thắng lợi 4-1.
Bị Chile đánh bại ở chung kết Copa America 2016. Argentina tiến vào trận chung kết giải đấu được tổ chức tại Mỹ với phong độ thuyết phục từ vòng bảng. Tuy nhiên, đội bóng áo sọc xanh trắng một lần nữa gục ngã trước sức ép. Messi bị các cầu thủ Chile kiềm tỏa trong cả trận và sút hỏng lượt luân lưu đầu tiên. Sau khi cú đá ở lượt thứ tư của Lucas Biglia bị thủ môn Claudio Bravo cản phá, Francisco Silva thực hiện thành công pha đá 11m quyết định, giúp Chile lần thứ hai liên tiếp nâng Cup trước mắt Argentina. Sau thất bại này, Messi tuyên bố giã từ đội tuyển quốc gia.
Quang Huy